□ 연구개요 본 연구는 항암제 내성 대장암세포에 항염증 치료제를 이용하여 산화 및 염증 반응과 관련된 ROS 및 Shh 신호전달 기전을 규명하고, 이를 통하여 항암제 내성 대장암을 극복 할 수 있는 항암 보조 항염증 치료제를 발굴 하고자 함. 궁극적으로 항암제 내성 관련 산화 및 염증 반응 기전을 통하여 항암제 내성 암의 새로운 치료제의 기반을 마련하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 1. 1차년도 : 항암제 내성 대장암세포 구축 1) 대장암 치료에서 주로 사용되는 항암제의 선정 :　5-FU, Oxaliplatin 선정함. 2) 선정된 항암제 내성 대장암세포의 제작 : 선정된 항암제 내성 대장암 세포 제작 : Colon cancer HT29 와 HCT116 cell에 대해 resistance cell line 구축. 3) 제작된 항암제 내성 세포의 검증 : 제작된 세포가 다양한 항암제 농도에서 생존 하는지를 규 명하기 위해 cell viability를 확인하여 내성 세포주 검증함. 2. 2차년도 : 항암제 내성 대장암세포에 다양한 항염증 치료제 적용하여 산화 및 염증 관련기전 검증. 1) 항암 효과가 있는 다양한 항염증 치료제의 선정 : conoidin, mesalazine 2) 선정된 항염증 치료제를 항암제 내성 대장암세포에 적용하여 산화, 염증 반응 관련 기전 검증. 2.1) Conoidin A를 항암제 내성 대장암세포에 산화, 염증 반응 관련 기전 검증함. 2.2) Mesalasine을 항암제내성 대장암세포에 산화, 염증 반응 관련 기전 검증함. 3. 3차년도 : 검증된 항염증 치료제를 이용한 임상연구 계획 및 항암제 내성 다른 소화기암 세포주에 활용 1) 항암제 내성 췌장암 세포(5-FU-R PDAC cells)에서 antioxidant transcription factor인 nuclear factor (erythroid-derived 2)-related factor 2 (NRF2)의 역할 검증함. 2) 췌장 신경내분비 종양(QGP-1 human pancreatic neuroendocrine neoplasms(pNENs) cell line and patient-derived pNEN tissue)에서 Prx2의 항암제 치료 반응에 대한 biomarker로서의 역할 검증함. 3) 본 연구 결과에서 발굴한 항염증 치료제인 conoidin, mesalazine을 바탕으로 인체유래물 은행에 보관되어 있는 환자의 대장암 조직을 분양받아 이를 바탕으로 산화 및 염증 반응과 관련된 ROS, Shh 신호 전달 기전을 다시 검증 하며 이 결과가 나오면 이를 바탕으로 실제 환자를 대상으로 임상 연구를 계획 중. □ 연구개발결과의 중요성 - 본 연구를 통하여 항암제 내성 대장암세포에서 항염증 치료제를 이용하여 암 발생과 연관된 산화 및 염증 반응 관련 기전에 대한 기반을 구축하였으며 또한 in vivo에서도 같은 반응을 보임을 증명함. - 본 연구를 통하여 항암제 내성 췌장암세포주에서 항산화 관련 NRF2의 역할을 검증을 통하여 추후 항염증 치료제를 췌장암에도 적용할 수 있는 기반 마련. - 본 연구를 통하여 췌장 신경내분비 종양에서 산화, 염증 반응의 기전을 활용하여 Prx2의 항암제 치료 반응에 대한 biomarker로서의 활용의 기반을 마련. - 향후 본 연구를 기반으로 인체유래물 은행에 보관되어 있는 대장암으로 진단받고 5FU, Oxaliplatin등을 사용하였으나 항암제 내성을 보인 환자의 대장암 조직을 분양받아 이를 바탕으로 본 실험에서 발굴한 항염증 치료제인 conoidin, mesalazine을 사용하여 산화 및 염증 반응과 관련된 ROS, Shh 신호 전달 기전 증명을 통하여 실제 임상실험에 적용 가능함. 이를 통하여 항암제 내성 대장암을 극복할 수 있는 새로운 치료제 개발의 기반 마련. - 다양한 암종 및 질환에 대하여 적용할 수 있으며, 기존 연구와 연계할 경우 다양한 현상에 관하여 설명 할 수 있는 기반을 마련할 수 있음. 기존의 전략과는 다른 치료 방법으로 대장암 이외의 암에도 적용 가능 할 수 있을 것으로 사료되며, 각종 항암제 내성 획득 암에 대한 새로운 치료 전략 마련. 플랫폼으로서 역할을 할 수 있을 것임. 현재 연구를 바탕으로 항암제 내성 대장암세포에서 항염증치료제를 이용하여 암 발생과 연관된 산화 및 염증 반응 관련 기전을 바탕으로, 실제 항암제 내성 대장암 환자를 대상으로 한 임상연구를 진행하고, 더 나아가 다양한 항암제 내성 암을 대상으로 내성기전을 증명하는 과정을 반복하며 이를 바탕으로 내성암 치료제 개발의 진일보에 기여함. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 정석후
• 주관연구기관 : 가톨릭관동대학교
• 발행년도 : 20210100
• Keyword : 항암제 내성;대장암;항염증 치료제;활성화 산소종;염증 반응;

□ 연구개발 목표 및 내용 ￭ 최종 목표 : 자외선에 의한 주름생성에서 NOXs와 MMPs의 상호작용 ￭ 전체 내용 : 자외선에 의한 주름생성에서 NOXs와 MMPs의 상호작용에 대해 연구하고자 함. □ 연구개발성과 피부노화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 활성산소를 생산하는 중요 인자인 NADPH oxidase(NOX)가 피부 기질을 붕괴하는 효소인 MMP 조절에 대한 세부적인 작용기전을 제시 함으로 의미 있는 연구 성과로 여겨진다. NADPH oxidase는 여러타입이 세포내에 존재하는데 그 역할이 정확히 잘 알려져 있지 않다. 따라서, MMPs 조절 NOXs의 구체적인 조절확인은 한 단계 더 나아가 UV에 의한 피부 노화를 이해하는데 공헌할 것으로 사료됨. NOX 타입별 MMP 억제 차이를 확인함에 따라, NOX의 각 타입에 대한 연구가 활발히 이루어져 각 타입 단백질에 특이적으로 결합하여 단백질의 활성을 억제할 수 있는 구조의 합성 물질을 개발하는 연구도 더 활발해 질 것으로 사료됨. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 피부세포내에서 새로운 MMP 조절 단백질의 발굴을 통하여 MMP 조절에 대한 새로운 작용기전을 제시하는데 그치지 않고, 3D 피부 모델을 이용한 실험들은 동물 대체 실험의 의미를 가지는데 있어 더욱 체계적이고 의미 있는 연구 성과가 이루어질 것으로 기대된다. 따라서, MMPs 조절 단백질의 발굴은 한 단계 더 나아가 UV에 의한 피부노화를 이해하는데 공헌할 것으로 사료됨. NADPH oxidase를 조절함으로써 피부 광노화 억제를 확임함에 따라, NADPH oxidase의 활성산소 발생에 대한 연구가 더 체계적으로 이루어져 활성산소 억제에 의한 피부 노화 방지에 대한 연구도 더 활발해 질 것으로 사료됨. (출처 : 요약문 2p)

• 연구책임자 : 노은미
• 주관연구기관 : 원광대학교
• 발행년도 : 20210600
• Keyword : 1. 피부광노화;자외선조사;기질단백분해효소;NADPH 산화효소; 2. skin photoaging;ultraviolet radiation;matrix metalloproteinase;NADPH oxidase;

1. 서론

대사체학(metabolomics)은 생체 시스템에서 생화학적 반응의 복잡한 네트워크의 결과물을 반영하며, 세포 및 유기체 대사로부터 유래된 저분자물질들을 연구하는 분야이다. 이런 이유 때문에 대사체학을 “omics of the small molecules”라고도 한다. 사실, 대사체들은 genomic, transcriptomic, proteomic 변화의 하류에 위치한 가장 안정적인 마커이다. 그래서 대사체 변화가 상류 수준에서 일어나는 genomic, transcriptomic, proteomic 변화보다 더 중요하다고 볼 수 있다. 그러므로 어떤 새로운 항상성 상태 또는 비항상성 상태에 대한 생명체의 적응에 대한 빠른 마커이다.[1]

현대 건강 및 의과학 연구에서 high-resolution 1H nuclear magnetic resonance(NMR) spectroscopy와 MS 같은 분석 방법을 이용한 대사체학 기법들이 암 또는 다양한 만성질환 같은 주요한 질병들에 대해 새로운 진단 및 예후 검사를 위한 혁신적인 도구로 활용되고 있으며, 또한 신약 개발, 영양과학, 독성학 및 법과학 등을 포함한 다양한 분야에서도 중요한 역할을 하고 있다.[2]
또한 대사체학은 혈액, 뇨, 타액, 땀 같은 다양하면서도 쉽게 접근 가능한 생물학적 시료를 이용하기 때문에, 분석 비용과 분석 시간을 감소시킬 수 있다는 점이 장점 중에 하나이며, mass spectrometry(MS) 같은 분석 플랫폼을 사용할 경우, 대량의 시료를 분석할 수 있다는 점도 장점으로 볼 수 있다.[3] 아울러 몇 가지 대사 경로가 질병 상태의 세포에서 up- 또는 down-regulated되므로, 대사체학 분석을 통해 건강한 상태 및 질병 상태를 민감하게 측정하여 정성 및 정량 분석이 가능하다. 현재 대규모 대사체학 연구가 분자역학, 정밀의학 및 genome-wide association studies with metabolomics(mGWAS) 같은 분야에 광범위하게 적용되고 있는 상황이다. 그러므로 대사체 변화 정보가 다양한 질병의 잠재적인 위험성을 발굴하고 확인하는 데 유용한 바이오마커가 될 수 있으며, 궁극적으로 대사체학이 개인 맞춤의학을 실현하는 데 필수 불가결한 분야가 될 것이다.[4]

본 보고서에서는 대사체학에 기반한 질병 진단을 위한 바이오마커 발굴 및 임상 적용 등 최근 연구 동향에 대해서 다루고자 한다.

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• 연구책임자 : 이상후
• 주관연구기관 :
• 발행년도 : 20200506
• Keyword :

방사선의생명 연구의 체계적인 연구 환경과 실용화 시스템 확립을 위한 방사선반응제어기술은 방사선의학의 취약한 부분인 방사선생물자원 구축 및 방사선반응데이터 확보에 주력하고, 경쟁력있는 방사선치료저항성 신규 바이오마커 대량 발굴과 검증 연구를 강화하며, 이 기반을 통해 실용화 가능한 치료신약개발을 활성화하였음. 치료신약개발을 위하여 형광표지 단백질 기반 고속대량탐색 시스템(HTS), 3차원 배양 종양오가노이드모델 기반 HTS, 분비단백질 SEAP기반 등의 약물분석 시스템 확립을 통해 신규 타겟 표적의 first-in-class 물질 3종 이상 발굴, 검증 완료함. 또한 방사선민감물질을 개발하여 2건의 기술이전 완료함. 방사선에 의한 정상세포 손상을 억제할 수 있는 표적 발굴로는 혈관손상인자 타겟의 보호제 후보물질 2종과 피부세포 보호효과가 있는 물질 1종, 정상 폐 섬유세포 보호 후보물질 2종을 발굴하여 효능 평가 및 그 기술을 인정받아 기술 이전 2건을 완료하였음. 방사선의생명 인프라 구축을 위하여 뇌암, 폐암, 유방암 세포주 및 환자 암세포를 대상으로 방사선 저항성 세포주를 30 여종을 제작하였고 검증된 세포주의 바이오데이타를 확보하였음. 또한, 방사선 저항성 종양줄기세포를 이용한 인체종양이식 마우스 동물모델(뇌암 orthotropic 모델)을 확립하여, 방사선저항성 종양 및 혈관 추적 모델을 구축하였고 이 동물모델을 이용한 방사선반응 측정 및 치료약물 검색시스템 개발을 진행하였음. (출처 : 요약서 3p)

• 연구책임자 : 김광석
• 주관연구기관 : 한국원자력의학원
• 발행년도 : 20200200
• Keyword : 1. 방사선치료;바이오마커;분자진단;방사선 신약;방사선민감; 2. radiotherapy;biomarker;molecular diagnosis;radiation medicine;radiosensitivity;

- 웹 크롤링을 통한 지진 하중 수집 데이터 프로그램 개발 - 지진 회전 및 응답 스펙트럼 변환 가능한 지진 하중 변환 프로그램 개발 - 원전 냉각재 계통의 압력 용기에 대한 유한요소해석을 통한 지진하중 하건전성 평가 방법 확립 - 원전 냉각재 계통의 압력 용기의 지진하중 하의 건전성을 평가하기 위한 인공지능 기반 평가 프로그램 개발 (출처 : 보고서 요약서 3p)

• 연구책임자 : 최재붕
• 주관연구기관 : 성균관대학교
• 발행년도 : 20200100
• Keyword : 1. 지진해석;건전성 평가;대규모해석;인공지능;웹 기반 프로그램; 2. Seismic analysis;Integrity evaluation;Large-scale analysis;Artificial intelligent;Web-based program;

본 연구과제에서는 인간 냉동 기증제대혈 유래 조혈모세포를 이용하여 인간화 생쥐 모델을 구축하고 나아가 HLA 일치/불일치 인간화 생쥐 모델을 확립하여 그 인간 면역세포의 생착과분화능력을 분석함. 동형접합 체세포복제배아줄기세포를 중심으로 삼배엽성 분화세포들로의분화 방법을 확보하고, 그중 신경세포 및 중간엽줄기세포, 골세포 등으로 분화된 세포에서 HLA 발현을 분석하여 분화가 진행됨에 따라 HLA 유전자, 특히 MHC Class II의 발현이 증가함을 확인함. HLA 일치/불일치에 따른 동형접합 체세포복제배아줄기세포 유래 중간엽줄기세포및 골세포의 면역원성을 in vitro/in vivo에서 확인한 결과, HLA type 이 일치하는 경우 체외에서 Tcell 증식을 유의하게 적게 일으키고 생체 내에서는 세포가 보다 오래 생존하며, HLA type이 불일치하는 경우 Thymus에서 T cell의 증식을 유도하는 것을 확인함. 제 3세부과제에서 개발된 HLA 유전자 KO 세포주를 가지고 체외에서 NK 증식능 테스트를 통해 면역원성을 분석함. (출처 : 요약서 3p)

• 연구책임자 : 이동율
• 주관연구기관 : 차의과학대학교
• 발행년도 : 20200100
• Keyword : 1. HLA 동형접합;인간 전분화능 줄기세포;체세포복제배아줄기세포;인간화 생쥐;면역적합성; 2. HLA homozygous;human pluripotent stem cells;somatic cell nuclear transfer-derived embryonic stem cells;humanized mice;immune compatibility;

첨단 장비와 통계기법을 활용하여 대사물질 분석을 통해 인체에 유해한 영향을 주는 오염/노출 물질들에 대한 안정성 평가 분석 기술을 개발함. 니트로사민, 프탈레이트, PAHs 류 등 인체 유해물질 자체에 대한 정성 및 정량 분석기술을 개발함. 이와 같은 물질 오염/노출에 의한 인체와 생체 영향 평가를 위한 분석법 개발을 통해 식품/식물에 영향을 미치는 환경 평가 기술을 개발하였으며 세포 및 동물모델을 활용하여 방사선 조사, 스트레스 환경, 환경호르몬 노출, 바이러스 노출 등의 생체 독성/영향과 대사변화에 대한 연구를 수행하였음. 이를 통해, 유해성 평가의 대사지표 물질에 대한 데이터베이스를 구축하였음. (출처 : 요약서 3p)

• 연구책임자 : 황금숙
• 주관연구기관 : 한국기초과학지원연구원
• 발행년도 : 20200100
• Keyword : 1. 대사체학;유해물질;유해성 평가;핵자기공명분광기;질량분석기; 2. metabolomics;hazardous substances;risk assessment;nuclear Magnetic Resonance;mass spectrometry;

□ 연구개요 By means of a novel time-dependent cumulated variation penalty function, a new class of real-time prediction methods has obtained to improve the prediction accuracy of the time series exhibiting irregular periodic patterns, in particular, the breathing motion during the robotic radiation therapy. The methods developed in this research are able to capture the changes in the mean, trend, amplitude, and frequency of the time series and therefore, the prediction bias can be reduced significantly. Computer software has been developed. The performances of the new methods are tested using both simulated data and real-time breathing data provided by a hospital. □ 연구 목표대비 연구결과 The important results are as follows: (1) Develop the real-time prediction method as described in the proposal. The efficient computer software has been finished. The methods are tested with both simulated and empirical robotic radiation therapy data. It is found that the method developed in this research improves many existing machine learning methods significantly. The related research results have been published successfully in both domestic and international statistics journals. (2) Develop new algorithm and theory for the periodic time series data. Our method allows frequency to be estimated from the data. This cannot be done easily with many other existing methods. This make our method more suitable for the radiation therapy data and climate change data where the period is unknown. (3) Introduce new types of penalty functions that can be used to further improve the real-time prediction method described in the proposal. The related research outputs have been published in international journals. (4) Models on climate change patterns has been studied and preliminary work on the impacts of climate change on agriculture have been published. This provides data for the subsequent research of applying the new real-time prediction method to the agriculture. □ 연구개발결과의 중요성 The results obtained in this research can find important applications in medicine study, climate change study, and statistical quality control, etc., where the time series exhibits irregular periodic patterns. In particular, the proposed method can improve the technology of robotic radiation therapy. During the therapy, the tumor moves as the patient breaths. Failure in capturing the changes in the breathing pattern results in missing the targeted tumor cells and damaging the surrounding healthy tissues. Most of the existing prediction methods do not perform satisfactorily when the breathing pattern of the patient is irregular. It is expected that the research results improve the technology of robotic radiation therapy and effectively mitigate the side-effect to the patients. (출처 : 연구결과 요약문 4p)

• 연구책임자 : Ng, Chi Tim
• 주관연구기관 : 전남대학교
• 발행년도 : 20200300
• Keyword : 변화점 검출;불규칙적인 주기를 갖는 시계열 자료;실시간 환자의 호흡 데이터;로봇 방사선 치료기;

□ 연구개요 방사선 치료에 의한 abscopal 효과를 직접적으로 확인 가능한 유방암 다중 종양 전이 모델과 폐암 다중 종양 전이 모델을 확립하고, 동물 모델을 활용하여 방사선 치료 효과에 대한 면역학적 분석을 진행함. abscopal 효과에 대한 면역학적 분석을 통해 강화 방법을 연구하여 방사선 치료법을 개발 하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 ▶ Abscopal effect 기전 규명 1. 방사선 조사 방식에 따른 종양 내 면역 세포 비교 : SART에 의해 국소방사선 조사 종양, 방사선 감수성이 높은 전이 종양에 면역세포 수, 활성도 증가 확인 2. CD8 T 세포가 고갈된 조건에서 방사선 조사 방법에 따른 Abscopal effect 유발 정도 비교 : CD8 T 세포 고갈 시 abscopal 효과 유발효과가 저하됨, SART 방사선 조사의 치료 효과는 CD8 T 세포에 대한 의존도가 높음 ▶ 병합 치료를 통한 방사선/면역 저항성 종양에 대한 abscopal effect 유발 1. 면역항암제의 병합 치료 : 방사선 감수성이 높은 전이 종양의 종양 치료 효과를 높여줌을 확인 2. 면역자극분자의 병합 치료 : 방사선 감수성이 낮은 전이 종양에서 abscopal 효과 유발 확인 ▶ 다중 종양 전이성 폐암 동물 모델 확립 : 방사선, 면역 감수성에 따라 abscopal 효과 유발의 차이 확인, 유방암 다중 종양 전이 모델과 유사한 폐암 동물 모델 확립 □ 연구개발결과의 중요성 ▶ 다중종양 전이성 유방암/폐암 abscopal 효과 유발 동물 모델 확립 : 종양 간 다양성을 가지는 다중 종양 동물 모델 확립 : abscopal 효과를 직접적으로 확인 가능한 동물 모델 확립 : 획득면역, 선천면역 분석가능 ▶ 방사선치료 방식에 따른 종양 특이 면역이 활성화됨을 확인 ▶ 방사선과 면역자극분자 병용 치료시 방사선 저항성 종양에서도 abscopal 효과 유발 가능성 확인 : 방사선 조사와 병용 치료를 통해 방사선 저항성 종양 치료 가능성 확인 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 박세광
• 주관연구기관 : 인제대학교
• 발행년도 : 20200300
• Keyword : 1. 방사선 치료;Abscopal 효과;유방암 다중 종양 동물 모델;폐암 다중 종양 동물 모델; 2. SART;CFRT;

◦ 방사선 조사 환경에서 endothelial cell이 tumor cell의 malignancy 과정에 대한 기전 확립 · 방사선이 조사된 혈관내피세포에 의해 증가되는 종양세포의 악성화 관찰 · 방사선이 조사된 혈관내피세포에서 분비되는 IL-4에 의한 종양세포 악성화 증가 · Interleukin signaling pathway를 통한 종양세포 악성화 증가 · 방사선이 조사된 혈관내피세포에 의해 활성화 된 AKT 및 ERK 경로를 통한 종양세포 악성화 증가 · 방사선이 조사된 혈관내피세포에 의해 증가되는 종양세포 악성화 과정에 대한 기전 확립 ◦ Hypoxic condition에서 endothelial cell이 tumor cell의 malignancy 과정에 미치는 영향 연구 · 저산소 상태에서 혈관내피세포에 의해 종양세포의 migration/invasion 크게 증가 · 저산소 상태에서 혈관내피세포가 종양세포의 EMT를 포함한 악성화 과정에 크게 기여 · 저산소 상태에서 혈관내피세포가 종양줄기세포의 생존을 증가 시킴 · 저산소 상태에서 혈관내피세포가 종양줄기세포의 유전자 발현에 영향을 미침 · 저산소 상태에서 혈관내피세포와 동시 배양한 종양세포의 conditioned medium 내의 분비성 단백질을 증가시킴 (출처 : 요약서 3p)

• 연구책임자 : 박문택
• 주관연구기관 : 동남권원자력의학원
• 발행년도 : 20200100
• Keyword : 1. 방사선;저산소;종양미세환경;혈관내피세포;방사선 저항성;종양세포 악성화;신호전달기전;방사선치료; 2. Radiation;Hypoxia;Tumor microenvironment;Endothelial cells;Radioresistance;Tumor malignancy;Signal trandudction;Radiotherpay;