□ 연구개요 세포 사멸 및 항암 관련 전사인자인 FOXO4 가 매개하는 단백질-단백질 상호작용들을 NMR 및 생물리화학적 방법을 융합하여 체계적으로 규명하고, 이에 대한 선택적 저해 전략을 수립한다. ◇ FOXO4 의 DNA 결합 도메인인 Forkhead 도메인 (FHD)과 구조 없는 C 말단 부위의 Transactivation 도메인 (TAD) 간 분자 내 상호작용을 원자 수준에서 구조적, 동역학적으로 규명한다. ◇FOXO4 TAD 가 FHD 의 DNA 선택성에 미치는 영향을 규명한다. ◇ 염증 물질을 분비하는 노화세포 (Senescent Cell) 의 자가 사멸을 저해하는 원인인 FOXO4 와 p53 간의 상호 작용 기전을 원자수준에서 규명한다. ◇ 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용을 BLM, RPA 단백질에 대해 연구하고 이를 압타머 기반 센서 시스템에 응용한다. □ 연구 목표대비 연구결과 연구 목표 (1) FOXO4 FHD – TAD 상호작용 규명, (2) FOXO4 TAD 가 FHD 의 DNA 선택성에 미치는 영향을 규명하여 논문을 발표함 (J. Mol. Biol. (2021)). -TAD 는 FHD 의 DNA 결합표면에 상호작용하며 nontarget DNA 와 FHD 가 상호작용할 때 free, DNA-bound state 사이의 교환속도를 증가시킴 (3) FOXO4-p53 상호작용 기전을 원자 수준에서 규명하여 BioRxiv 에 preprint 를 발표하였고 저널에서 현재 리뷰중임. - FOXO4 FHD 는 p53 TAD 와 micromolar Kd 로 상호작용하고 FOXO4 TAD 는 p53 DBD 와 약한 상호작용을 함 (4) 단백질-단백질 상호작용, 단백질-DNA 상호작용 규명 및 응용에 대해 연구기간 동안 총 10편의 SCI 논문 발표하여 연구 목표 대비 연구를 성실히 수행하였음. □ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) 본 연구는 그간 규명되지 않았던 FOXO4 의 DNA 선택성, FOXO4 매개 단백질-단백질 상호작용을 규명함으로써 FOXO4의 활성 이해에 크게 기여하여 학문적 가치가 크다. 특히 FOXO4-p53 상호작용에 대한 규명은 노화세포의 사멸을 선택적으로 유도할 수 있는 펩타이드 저해제 개발에 활용될 수 있다. 노화세포는 인간 퇴행성 질환의 주요 원인으로 지목되므로, 이에 대한 선택적 저해 전략의 개발은 사회적, 의학적으로 큰 잠재력을 가진다. 본 연구는 특히 구조가 없는 부분에 의한 상호작용들을 대상으로 하므로, 단단한 단백질 구조에 대한 연구에 비해 매우 도전적인 과제이다. 이에 따라, 본 연구의 추진 방법 및 결과가 구조 생화학 및 관련 분야의 발전에 기여할 수 있다. 최근 신약 연구 분야에서는 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 하는 신약들이 크게 주목받고 있다. 본 연구를 통해 구조생화학, 생물리화학적 방법을 융합하여 단백질-단백질 상호작용을 효과적으로 연구할 수 있는 시스템을 구축하고, 연구 인력을 양성할 수 있을 것으로 기대한다. (출처 : 연구결과 요약문 2p)
- 연구책임자 : 박진주
- 주관연구기관 : 광주과학기술원
- 발행년도 : 20210300
- Keyword : 1. 단백질 단백질 상호작용;핵자기공명;전사인자;단백질-DNA 상호작용;세포 노화; 2. Protein-Protein interaction;Nuclear Magnetic Resonance;Transcription Factor;Protein-DNA interaction;Cellular Senescence;