□ 연구개요 Menin은 MLL과의 상호작용을 통해 암촉진자의 역할을 한다고 알려짐. 본 연구진은 Menin과 MLL의 상호작용 외 다른 Menin의 암 촉진 기능을 밝히기 위해, Menin이 DAXX와 결합한다는 사실에 근거하여 DAXX에 의한 heterochromatin 조절 경로에 Menin이 영향을 미칠 가능성과 암 발생과의 상관관계를 이해하고자 하였음. 또한 Menin이 ALT(Alternative lengthening of Telomere)에 미치는 영향을 확인함으로써 Menin-DAXX를 제어하는 것이 ALT-positive 및 암을 억제하기 위한 새로운 치료제 개발 대안이 되는지 확인하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 (1) Menin은 Luminal, HER2, TNBC 유방암에서도 암과의 상관관계가 높았고, 유방암 세포주에서 발현 레벨이 증가되어 있음. subtype과 상관없이 Menin kd이 암세포 성장저해를 유도함. (2) 유방암에서 Menin의 레벨에 따라 DAXX의 예후가 달라짐을 확인. (3) TNBC 세포주에서 Menin inhibitor 처리 및 Menin kd 할 경우 PML, DAXX의 총 양은 변하지 않지만 DAXX의 경우, nuclear level이 증가하고, 특히 PML-DAXX와의 colocalization이 증가. 뿐만 아니라 Menin kd에 의해 DAXX-H3.3의 interaction이 증가. (4) Tet-on Menin kd TNBC 세포주를 확립하고 Menin kd 및 MI503 처리에 의한 RNA-seq 분석을 통해, Menin kd과 MI503는 공통적이면서도 특이적인 유전자 발현 변화를 보임. (5) DAXX의 영향을 받을 것으로 예측되었던 LTR repeat elements 관련된 lncRNA의 경우, Menin이 LTR의 발현에 영향을 미치는 것을 확인했지만 유방암 특징적인 LTR expression 패턴을 보이지는 않았음. (6) TNBC DEG 분석을 위해, 각 유전자들의 repeat element를 기준으로 6개의 그룹으로 분류하고 각 그룹별 발현 패턴 변화를 분석한 결과, Menin에 의해 발현이 증가하는 유전자들은, 19, 22번 염색체와 관계있으며 Low complexity (simple repeat, low complexity) 패턴이 있음을 확인. 즉, 특정 genomic barcode를 갖는 유전자들이 좀 더 선택적으로 Menin의 영향을 받는다는 결과를 얻음. 특정 그룹 유전자들의 suppression 기전으로 DAXX의 downstream subpathway가 존재 및 작용하는지 추가연구가 필요함. (7) ALT+의 경우 telomere의 유지가 암세포에 중요하므로 Menin이 telomere repeat의 유지에 중요하게 작용하는지 알아보기 위해, ALT+ U2OS의 ALT signature에 대한 Menin의 영향 분석함. Menin inhibition에 의해 APB, TIF 및 Cell viability가 감소함. (8) 기존에 알려지지 않은 새로운 AR-independent pathway에서 Menin의 기능을 밝히기 위해 전립선암에서도 분석을 진행함. 이를 통해 Menin은 AR 비의존적으로 Apoptosis, metastasis 경로를 조절함을 확인. □ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과 (연구개발결과의 중요성) (1)항암치료제 타겟으로써 Menin과 DAXX의 상관관계의 규명; Menin과 DAXX와의 상관관계를 규명함으로써 genomic repeat element suppression 이상에 의한 유전체 불안정화, 비정상적 유전자 발현의 원인을 확인함. (2)Heterochromatin, 특히 Low complexity-associated gene의 조절 가능성 제시; genomic repeat elements에 따라 유전자들을 분류하고 이에 근거하여 heterochromatin 및 gene suppression경로의 유전자들을 선별함. 이에 따라 Aberrant cancer epigenome 복구를 위한 새로운 치료제 개발의 이론적 근거 제시. (출처 : 연구결과 요약문 2p)
- 연구책임자 : 조은정
- 주관연구기관 : 성균관대학교
- 발행년도 : 20210300
- Keyword : 1. 메닌;닥스;유방암;이질염색질;유전체 반복서열; 2. menin;DAXX;Breast cancer(TNBC);heterochromatin;genomic repeat element;