□ 연구개요 ■ 한국인에서 위암은 수년간 발생빈도가 매우 높은 암으로, 최근 조기검진이 증가함으로써 5년 생존율은 증가하고 있지만, 민감도 및 특이도가 높은 조기 진단 바이오마커 개발의 부족으로 질병부담이 큰 암(암 환자 1인당 비용부담이 5위)으로 조기 마커 개발에 대한 연구가 시급함. 본 연구의 목표는 “대규모 코호트를 기반으로 위암 발생의 위험 요인을 파악하고, 위암 조기진단 바이오마커를 발굴하고자 함. 또한 유전체-혈청 마커를 통합한 한국인 위암 예측 모형 개발 및 검증을 통하여 실용화 연구의 기반을 수립하고자 함.” 연구목표 1. 대규모 장기추적 코호트 연구를 통해서 한국인 위암 발생 요인 발굴 연구목표 2. 유전체-혈청 마커 연계에 의한 바이오 마커 개발 및 검증. 연구목표 3. 한국인 위암의 유전역학적 예측 모형 개발 및 타당성 평가 □ 연구 목표대비 연구결과 1. 대규모 장기추적 코호트 연구를 통해서 한국인 위암 발생 요인 발굴 - 한국인 위암 유전인자 발굴은 기존 연구에서 알려진 유전좌위인 1번, 8번 크로모좀에 위치한 유전변이가 재현이 되었으며, 39개의 독립된 유전좌위가 발굴됨. - 위암 발생과 연관된 두 개 유전 좌위에 위치한 유전변이의 음주 및 흡연과 상호작용은 확인되지 않았음. 유전자가 맵핑된 유전자 셋트 분석에서 nuclear cyclin dependent protein kinase(CDK)과 관련된 gene set이 위암과 연관된 것을 확인함. 2. 유전체, 혈청 바이오 마커 연계에 의한 신규 마커 개발 및 검증 - 본 연구팀에서 위암 대사체와 관련해서 신규 5개의 마커를 발굴하였음. ROC 곡선을 통해 위암 예측력을 비교해 본 결과, 두 그룹 간 유의한 차이를 보이는 age, sex, γ-glutamyl transferase (GGT) 변수를 활용한 prediction model (AUC: 0.728)에 비해, L-carnitine, citric acid가 추가된 prediction model (AUC: 0.787)에서 위암 발병 예측 확률이 5.9% 높아짐을 확인하였음. 3. 한국인 위암 유전체, 마커 기반 예측 모형 개발 및 타당성 평가 - 위암의 전통적 역학 위험요인 보다 유전점수(GRS)를 포함한 위암 모델의 설명력이 증가하였음 (C index= 0.76). XGBoost, GBM 모델에서 높은 AUC(0.80)가 나타났으며, 특히 KNN의 경우 민감도(Sensitivity)와 특이도(specificity) 0.99와 0.87로 매우 높았음. 역학변수와 유전점수(GRS)를 함께 사용한 기계학습의 예측력이 전반적으로 높은 것으로 검증됨. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) • 연구 수행의 결과로 위암과 관련된 혈청 및 유전 바이오마커를 발굴하였으며, 이는 조기 위암의 진단 및 예측을 할 수 있는 근거 자료를 제시하는 큰 의미가 있음. • 위암은 유전 및 혈청 바이오마커가 서양인에서 호발하는 다른 암종과 달리 매우 제한적으로 발굴되므로, 본 바이오마커의 발굴은 한국인의 위암 예측 모형에 근거로 널리 활용될 것으로 기대됨. • 본 연구에서 발굴된 유전 대사체 바이오마커를 활용한 예측 모형은 위암 발병위험을 조기에 예측하고 관리하기 위한 도구로 활용되어, 위암으로 인한 질병 부담을 줄일 수 있는 근거 자료에 기여 할 것으로 사료됨. 또한, 국내에서는 대규모 코호트 자료를 이용한 조기 바이오마커의 개발을 활용함으로서 소화기암의 병인 기전들을 깊이 이해할 수 있을 것으로 기대됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 지선하
• 주관연구기관 : 연세대학교
• 발행년도 : 20230200
• Keyword : 1. 위암;바이오마커;대사체;예측모형;유전변이; 2. Gastric cancer;biomarker;metabolite;prediction model;genetic variant;

□ 연구개요 ○ 본 연구의 목표는 이중수소결합 도너(dual-hydrogen bond donor)와 음이온의 결합에 의해 발생하는 탈양자화(deprotonation) 현상을 전기적인 신호로 변환하여 특정 음이온을 실시간으로 검출할 수 있는 IoT 센서 플랫폼을 개발하는 것임. ○ 본 연구에서는 다양한 구조의 이중수소결합 도너 기반의 음이온 리셉터 분자를 설계 및 합성하여 음이온과 결합력을 체계적으로 평가함으로써 우수한 결합력을 갖는 리셉터 설계의 기준안을 제시함. 음이온과 리셉터의 화학적인 상호작용을 효과적으로 전기신호로 변환하기 위하여 탄소나노튜브에 기능화 하는 방법에 대한 연구를 수행함. ○ 궁극적으로, 개발한 IoT 센서 플랫폼을 활용하여 극소량의 용액에 포함되어 있는 음이온을 실시간으로 감지할 수 있는 프로토타입 센서를 구현하는 것이 본 연구의 최종 목표임. □ 연구 목표대비 연구결과 ○ 1차년도 ■ Squaramide, thiourea 및 croconamide 기반의 이중수소결합 도너에 양이온 기능기 (pyridinium)와 전자 당김기(electron withdrawing group)를 결합시켜 탈양자화가 효과적으로 발생하는 음이온 리셉터를 합성함. 합성한 리셉터는 ¹H 핵자기 공명 분광법(nuclear magnetic resonance, ¹H NMR)을 통해 구조 분석이 이루어짐. 음이온과 결합 특성은 자외선 가시광선 분광기(UV-vis spectroscopy)를 활용하여 음이온과 리셉터의 정량적인 결합력을 평가함. ○ 2차년도 ■ 스프레이 코팅 공정을 통하여 폴리-4비닐피리딘(poly(4-vinylpyridine), P4VP)-탄소나노튜브 복합체를 형성함. 음이온 리셉터는 P4VP-탄소나노튜브 복합체에 공유결합을 통해 기능화가 이루어짐. 리셉터가 기능화된 P4VP-탄소나노튜브 복합체를 활용하여 센서를 제작하고 음이온이 포함된 용액이 주입되었을 때, 센서의 저항이 증가함을 통해 리셉터와 음이온의 화학적 상호작용이 전기 신호로 성공적으로 변환되는 것을 증명함. ■ 합성한 리셉터 중 Squaramide가 기능화된 P4VP-탄소나노튜브 복합체가 아세테이트 음이온에 대하여 가장 우수한 감도를 나타냄. 추가적으로, 탄소나노튜브 섬유를 활용하여 음이온 리셉터를 비공유결합 방식과 공유결합 방식을 통해 기능화하여 기능화 방식에 따른 음이온 감지 특성을 비교 평가함. ○ 3차년도 ■ IoT 기반의 센서 모듈을 개발하여 센서에서 발생하는 전기 신호를 무선 통신을 통해 스마트폰으로 전송하여 실시간으로 음이온 감지에 성공함. □ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ○ 아세테이트 음이온은 박테리아 세포의 성장을 제어하는 지표성분으로 알려져 있으며, 인슐린과 같은 합성 단백질 생산에서 중요한 지표로 활용됨. 박테리아 세포의 성장 환경에서 아세테이트 음이온의 농도와 세포성장에 대한 상관관계를 체계적으로 평가하여 합성 인슐린 생산효율 최적화에 기여할 것으로 기대. ○ 추가적으로, 양이온 성분과 중성 용질을 감지할 수 있는 센서를 개발하여 본 연구에서 개발한 IoT 기반 센서 모듈을 융합하여 센서 플랫폼의 활용분야의 확장을 기대. ○ 또한, 다종 센서 어레이 시스템을 개발하여 용액 속에 포함되어 있는 이온 및 바이오 마커에 대한 감지 정확성을 높이고, IoT 기술과 패턴인식 기술을 접목하여 현장진단형 센서 플랫폼으로 활용할 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 최선진
• 주관연구기관 : 한양대학교
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 음이온 센서;이중수소결합 도너;탈양자화;탄소나노튜브;사물인터넷; 2. anion sensor;Dual-hydrogen bond donor;deprotonation;carbon nanotube;IoT;

□ 연구개발 목표 및 내용 ◼ 최종 목표 히스톤 H3의 네 번째 라이신(H3K4)의 메틸화와 메틸전이효소 복합체의 유전자 발현 조절 메커니즘 규명 - 출아효모(Saccharomyces cerevisiae)를 모델로 이용하여 H3K4 메틸전이효소인 Set1복합체와 H3K4 methylation이 유전자 발현에 미치는 영향을 생화학 및 분자생물학적 방법으로 규명 ◼ 전체 내용 출아효모(Saccharomyces cerevisiae) 모델을 이용한 히스톤 H3의 네 번째 라이신의 메틸화(H3K4 methylation)와 메틸전이 효소 복합체의 작용 및 전사 조절 메커니즘 규명 - 1)transcription termination defect, non-coding RNA의 전사 등을 관찰, 2) total mRNA들의 localization 측정(mRNA 의 nuclear export defect 관찰), 3)Ribosome component들을 이용한 RNA IP를 통해 실제로 translation이 가능한 RNA양의 측정을 통해, 일차적으로 유전자 발현의 어느 과정에 영향을 주는가를 규명하고자 한다. 이후에는 Set1의 유무에서 변화가 보이는 pathway에 집중하여 생화학적, 분자생물학적 연구를 진행할 것이다. 궁극적으로, 우리는 전사의 전 과정 중 Set1의 유무에 특별히 영향을 받는 과정을 찾을 것이고, Set1과 H3K4me3이 전사에 어떤 영향을 주는 지 그 메커니즘을 찾을 것이다. □ 연구개발성과 1.Rad6가 Swd2/Cps35와 H3K4 메틸화효소 Set1의 chromatin recruitment를 조절하는 factor임을 확인 2. Rad6가 Swd2 complex 형성과 H3K4 trimethylation에 미치는 영향 확인 3. Set1 complex가 non-coding RNA를 포함한 전체 전사체에 미치는 영향 분석을 통한 Set1 complex 또는 H3K4 메틸화가 전사 및 번역에 미치는 영향 규명 4. Swd2가 자신의 농도를 조절하면서 Set1의 단백질 안정성 및 H3k4 메틸화에 미치는 영향 규명 5. Swd2가 Set1 complex (COMPASS)와 CPF (cleavage-polyadenylation factor) complex에서의 기능 규명 6. H3K4 methylation을 조절하는 새로운 기전인 Set1 complex 자체의 PTM을 규명 □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 학문적 기대효과 - 히스톤 H3K4 메틸화에 대한 연구는 유전자 발현에서 매우 중요하며 여러 질병과도 직접적인 관련이 있지만, 유전자 발현을 조절하는 메커니즘에 대해서는 명확한 연구가 필요한 상황임. - 본 연구과제를 통하여 히스톤 H3K4 메틸화가 mRNA를 합성하는 단계 뿐 아니라 합성 이후(mRNA export를 포함)에도 중요한 기능을 하는 것으로 결과를 얻었고, 이러한 결과는 H3K4 메틸화의 기능에 대한 관점을 변화시키는 학문적으로 매우 중요한 결과임. 연구개발 성과의 활용방안 - 본 연구과제의 결과는 기초학문을 바탕으로 출아효모라는 모델 생체를 이용하여 도출하였지만, 주요 단백질인 Set1과 Swd2는 모든 진핵생물에 보존이 되어 있는 단백질이므로, 약물의 타겟으로 개발할 가능성을 보임. (출처 : 요약문 2p)

• 연구책임자 : 이정신
• 주관연구기관 : 강원대학교
• 발행년도 : 20230600
• Keyword : 1. 출아효모;히스톤 H3K4 메틸화;유전자 발현;H3K4 메틸전이효소(COMPASS);Swd2 복합체; 2. Saccharomyces cerevisiae;histone H3K4 methylation;gene expression;H3K4 methyltransferase(COMPASS);Swd2 complex;

□ 연구개발 목표 및 내용 ◼ 최종 목표 페로브스카이트 구조를 갖는 유기-무기 융합화합물 단결정 성장과 물리적 특성 연구로 새로운 물질 개발 ◼ 전체 내용 유기와 무기 물질의 단점을 보완하고 장점을 유지하는 새로운 방식의 유-무기 물질이 필요하여 유-무기 소재는 제조비용이 저렴하고, 제조 및 소자 제작 공정이 간단하며, 광학적, 전기적 성질을 조절하기 쉬운 유기 소재의 장점과 높은 전하 이동도 및 기계적, 열적 안정성을 가지는 무기 소재의 장점을 모두 가질 수 있는 친환경적인 물질 개발 결과적으로 열에 안정적이고 친환경적인 유기-무기 융합 화합물로 구성된 페로브스카이트 타입의 물질을 개발하여 solar cell 물질에 이용하는데 기여함 □ 연구개발성과 1. 광학 소자 물질에 이용할 수 있는 페로브스카이트 구조를 갖는 유-무기 융합 화합물 단결정 성장 2. 페로브스카이트 구조를 갖는 유-무기 융합 화합물인 단결정계에서 우수한 물리적 특성을 나타내는 구조연구 3. 강탄성 특성에 의한 twin domain 연구 4. 광학 특성이 좋은 혼합 단결정의 구조적, 역학적 특성연구 5. 기초 연구로 연구 인력 양성 효과 □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 ● 단결정 성장: 페로브스카이트 구조를 갖는 유-무기 융합 화합물을 산업체에 이용가능 (무기물인 금속물질의 여러가지 종류인 단결정 성장) ● 구조적인 특성 연구: 단결정계에서 static NMR과 MAS NMR, 그리고 spin-lattice relaxation time 실험으로 solar cell에 이용가능 기대 ● 열역학적인 특성 연구로 습기에 강한 perovskite 연구 결과 얻음 ● 결과적으로 열에 안정적이고 친환경적인 유기-무기 융합 화합물로 구성된 페로브스카이트 타입의 물질을 개발하여 solar cell 물질로 응용기대 (출처 : 요약문 2p)

• 연구책임자 : 임애란
• 주관연구기관 : 전주대학교
• 발행년도 : 20230600
• Keyword : 1. 페로브스카이트;단결정 성장;구조연구;핵자기공명;열적특성; 2. perovskite;single crystal growth;x-ray diffraction;nuclear magnetic resonance;thermal property;

Ⅳ. 연구개발결과 - 금속, 세라믹 소재에 대한 비파괴 내부 구조 가시화 가능성 평가 완료. 특히, 국내에서는 시도된 적이 없는 금속 소재 결정립 가시화 및 고온 실시간 거동 가시화 분석 인프라 구축 - 상용화된 X-선 장비에서 제약을 가지는 실시간 구조 분석 및 미세 구조 분석 기술의 적용 가능성 평가 완료 - 또한, 방사광 X-선 리소그래피 기법을 적용한 초정밀 미세패턴 제작 가능성 평가 완료 - 방사광 기반 분석 기술 이해도 제고를 위한 기술교류회 및 방사광 분석 가능 정보 가시화 추진. 또한, 방사광가속기 인프라 구축을 위한 소재 이해도 제고 및 협력 체계 구축을 위한 실무 협의 추진 (출처 : 요 약 문 3p)

• 연구책임자 : 박이호
• 주관연구기관 : 한국재료연구원
• 발행년도 : 20231200
• Keyword : 1. 방사광;X-선 이미징;소각 X-선 산란;X-선 회절 이미징;고분해능 분말 회절;X-선 리소그래피; 2. Synchrotron radiation;X-ray imaging;Diffraction computed tomography;Small angle X-ray scattering;High resolution powder diffraction;X-ray lithography;

본 연구는 유인 우주기지건설 핵심기술 협력개발을 목표로 3개년 동안 수행되는 연구 중 1차년도에 해당. 1차년도에 건축본은 기지 컨셉 및 로드맵 구축용 기술분류체계(안)을 도출, 매리본에서는 시작품 제작을 통해 현지자원활용형 탑재형 소결장치, 재료공급장치와 로봇팔 시공시스템 및 시공법을 개발하고 이를 활용하여 소결체를 생성, 건축에너지소에서는 거주환경 구현을 위한 다층쉘 시스템 구조안을 설계하고 시뮬레이션과 실험적 검증을 완료하였고, 설비 시스템 설계안 도출을 위해 극한온도편차 활툥 에너지 하베스팅 시스템과 설비시스템 설계안을 도출하였다. (출처 : 서지자료 394p)

• 연구책임자 : 정준수
• 주관연구기관 : 한국건설기술연구원
• 발행년도 : 20231200
• Keyword : 유인;우주기지건설;핵심기술;협력개발;로드맵;조감도;방호막 시공;다층쉘;에너지 하베스팅 시스템;설비시스템;

비공개항목입니다.

• 연구책임자 : 박진희
• 주관연구기관 : 인제대학교
• 발행년도 : 20230900
• Keyword : 1. 방사선 치료;Abscopal 효과;면역치료;유방암;전이; 2. Raiotherapy;Abscopal effect;Immunotherapy;Breast cancer;Metastasis;

□ 연구개요 본 연구의 목표는 한국인 피부 편평세포암의 유전체 연구와 항산화제인 라말린 유도체로 피부 편평 세포암의 새로운 치료제의 개발하는 데 있다. 현재 국내에서는 피부암에 대한 연구가 거의 이루어지지 않고 있다. 반면 피부암 유병율이 높은 미국과 유럽 나라에서는 피부암에 대한 연구가 활발하게 이뤄지고 있다. 현재 피부암의 치료는 수술적 치료가 대부분이며, 수술적 치료를 할 수 없는 경우나 다발성 병변의 경우 사용할수 있는 다른 치료제가 없다 특히 전암병변의 경우, 다수의 피부암을 가진 경우, 크기 가너무 커서 바로 수술이 어려운 경우 새로운 치료제를 통해 수술 범위를 줄이고 조기에 피부암을 효과적으로 치료할 새로운 치료법 개발이 필요하다. 본 연구에서 한국인 피부암 검체를 이용해 피부 편평세포암의 유전자 변이를 조사하였다. 이 결과 regulation of mitotic cell cycle and nuclear division, morphogenesis of an epithelium, cell-cell adhesion via plasma-membrane adhesion molecules pathway에서 의미있는 변이들을 확인하였고, 각각의 기전에 유의미한 유전자 변이들을 분석하였다. 피부암을 치료하는 새로운 후보 물질로 라말린 유도체를 처리한 결과 편평세포암의 증식이 억제되었고, 반면 정상각질세포는 억제하지 않음을 확인하였다. 이 물질의 안전성을 확인하였으며 피부 편평세포암의 apoptosis 세포 사멸은 증가시키고, cell cycle arrest를 증가시키고, cell adhesion 세포 부착에 변화를 주었며, NF-kB pathway를 억제시킴을 확인하였다. 또한, 피부 편평세포암 마우스 모델을 이용하여 라말린 유도체가 피부편평세포암의 증식을 억제하고, 세포사멸을 증가시킴을 확인하였다. □ 연구 목표대비 연구결과 본 연구자는 1차, 2차, 3차년도에 각각 계획한 in vitro, in vivo, gene study를 모두 목표한대로 진행하고 결과를 얻었다. 현재 연구결과는 논문에 투고하였고 리뷰에 대한 revision 중이며, 특허신청 과정 중에 있다. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 본 연구를 통해 한국인 피부 편평세포암의 유전체 연구 결과를 얻을 수 있으며 발생 기전을 이해하고 새로운 결과를 얻을 수 있었다. 피부편평세포암의 새로운 치료제로 라말린 유도체를 실험하였고, 치료효과와 안전성을 확인함으로서 새로운 치료제의 개발을 기대할 수 있다. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 변지원
• 주관연구기관 : 인하대학교
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 피부 편평세포암;항산화제;차세대 염기서열분석; 2. Cutaneous squamous cell carcinoma;Antioxidant;Next generation sequencing;

□ 연구개요 ERR gamma는 대사 기능과 연관되어 있어 비만, 당뇨를 비롯한 대사 관련 질병을 치료하는 약물개발 타겟으로의 연구가 주를 이루었음. 현재 ERRγ agonist 대표물질은 GSK4716, DY131이 있지만 이들은 ERR subtype에 비선택적으로 작용하며, 낮은 약물성으로 인해 in vivo에서 고농도에서만 효능을 보임. 따라서 본 연구를 통해 높은 약물성을 지닌 ERRγ agonist 유효물질 도출을 목적함. 또한 유효물질의 근육위축증 치료제로써 개발 가능성 및 적응증 확장 가능성을 확인하고자 함. □ 연구 목표대비 연구결과 - 대조물질 (GSK4716, DY131)의 MS, CYP, PAMPA, hERG, PK data 확보함으로써 신규 개발물질과의 비교 데이터 확보 - 1차년도에는 특허성과 개선된 약물성을 가진 핵심골격 합성법 최적화 수행, 40여종의 물질 확보, 활성 및 구조기반하에 선별된 물질은 MS, CYP 실험 수행 - 2차년도에는 1차년도 결과를 바탕으로 낮은 MS, CYP저해능 결과를 보이는 골격은 최적화 대상에서 제외함 - 최적의 약물성을 보이는 골격에 한하여 추가 최적화 진행하여 30여종의 물질 확보 및 PAMPA, hERG 실험 진행 - 3차년도에는 활성, 약물성, 약물성 측면 고려하여 최적의 물질 2종 선정, scale up 및 PK실험 수행 - 선정된 2종의 물질의 in vitro/in vivo ERRγ 관련 유전자의 발현량 확인 - 적응증 확장을 위한 암세포주 세포독성 실험 (CCK8 assay) 수행 - 2차년도 결과 기반 신규물질 90종 추가 확보 및 활성확인 - 최종 유효물질들의 ERRγ EC₅₀실험 수행 □ 연구발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) - 신규 타겟물질 발굴: 본 과제를 통해 개발된 ERRγ 작용제를 통한 근육위축증 치료제 유효물질 발굴을 목표로 함 - 적응증 확대: 본 과제를 통해 개발된 ERRγ 작용제를 이용한 항암효능 평가 진행 및 경구용 항암제로써 활용가능성을 확인 - 후속연구 및 사업화: 발굴된 물질을 기반으로 비임상/임상후보물질 개발 선행연구로 활용 또는 기술이전을 통한 사업화 활용 모색 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 김진아
• 주관연구기관 : 대구경북첨단의료산업진흥재단
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 핵수용체;최적화;작용제;근육위축증;약물성; 2. Nuclear receptor;Optimization;agonist;Muscular dystrophy;Drug like property;

□ 연구개요 비소세포폐암(Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 세포와 마우스 폐암 동물모델을 이용하여 봉독(Bee venom)의 주요 성분인 멜리틴(melittin)의 항암 효과 및 방사선증감제(radiosensitizer)로서의 역할을 검증함으로써 비소세포폐암의 방사선치료 저항성 극복 기술을 개발함. 멜리틴이 방사선 감수성을 증가시켜 방사선치료의 효율을 증가시키는데 관련된 인자들을 발굴하여 분자생물학적 작용 기전을 규명함. 이를 통하여 방사선치료의 효과를 높이는 항암치료 원천 기술 확보를 위한 기반을 구축함. □ 연구 목표대비 연구결과 • 비소세포폐암 세포에서 멜리틴 처치 및 방사선조사(IR)에 의한 세포 영향 평가 - H460 세포주를 사용하여 세포생존율(cell viability)을 검토. 2.0μg/ml의 농도에서 48시간 배양 시 약 95%의 세포생존율을 보여 멜리틴 자체의 세포 독성은 미미하므로 약물로서 개발 가능함을 확인 - 멜리틴 처리 24, 48시간 후 IR 8 Gy를 조사하였을 때, 멜리틴 단독(각각 0.9 및 2.9%) 또는 IR 단독(각각 11.0 및 14.3%) 대비 현저한(각각 19.3 및 29.9%) 세포사멸(apoptosis)의 증가를 나타내어 방사선증감제로 작용할 가능성을 확인함 • 클론원성분석(Clonogenic assay)으로 작성한 세포생존곡선에서 멜리틴의 방사선증감제 작용 확인 - 멜리틴 병용 시 IR 단독보다 생존분율(surviving fraction)은 더 가파른 기울기로 떨어짐. IR 8 Gy 조사 시의 생존분율은 IR 단독, 멜리틴 1 및 2.0μg/ml 병용에서 각각 0.019, 0.012, 0.002를 보여, 방사선치료 효과 증강은 멜리틴의 농도에 의존적으로 더욱 강하게 나타남. • NSCLC H460 세포에서 멜리틴과 방사선치료 병용의 작용 기전 규명 - 방사선조사에 따른 생물학적 효과에 가장 중요한 DNA 손상인 이중쇄절단(DSB)의 발생과 정도를 표지하는 phosphorylated γH2AX의 발현이 IR 단독보다 멜리틴 병용처리시 유의하게 증가 및 유지됨 - DNA 손상 복구에 관여하는 p-ATM, p-DNA-PKcs 발현은 멜리틴 농도에 따라 더욱 감소함 • 마우스 비소세포폐암 동물모델에서 멜리틴의 항암 효과 검증 - H460 세포주를 BALB/C 누드 마우스에 접종하여 종양을 성장시키고 멜리틴을 복강 내 2mg/kg 투여 시, Control 군에 비해 종양의 크기가 감소함. 체중감소나 그 외 특이 부작용은 없었음. • 마우스 비소세포폐암 동물모델에서 멜리틴의 방사선증감제로서의 역할 검증 - 대조군, melttin 단독, IR 단독에서 종양크기가 500 mm³로 자라는 기간은 각각 25일, 29일 35일이었으나 멜리틴-IR 병용군은 안락사까지 200 mm³ 이하로서 탁월한 종양 축소효과를 보임. 안락사 후 적출된 종양의 크기는 각각 1.019±0.24g, 0.969±0.14g, 0.409±0.04g, 0.245±0.06g이었음. • 동물모델에서 멜리틴과 방사선치료 병용의 분자생물학적 작용 기전 규명 - 세포사멸 억제인자 Bcl-2 단백질의 발현이 IR 시 감소하며, 멜리틴과 병용 처리 시 더욱 감소함 - 세포사멸 증가인자 Bax와 cleaved caspase-3는 IR 시 증가, 멜리틴 병용 처리 시에 더욱 증가함 - 동물에서 형성된 종양을 절제한 후 면역화학염색 시행 시 같은 단백질 분포 양상이 확인됨 • 결론적으로, 멜리틴은 비소세포폐암에 대한 방사선감작제로서 작용하며, 그 기전은 DNA 이중쇄절단 회복(repair) 시스템의 억제와 bcl-2/bax/caspase-3 세포사멸 신호 경로의 증가를 통해 발생함. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) • 이 연구의 결과를 국제학술대회에서 2회 발표하였고 SCI급 논문 1편을 이미 출판하였으며, 추가로 Impact factor 5 이상의 SCI급 전문학술지에 투고함 • 멜리틴의 방사선증감제로서의 효과가 DNA 손상 복구에 관여하는 인자들을 억제하고 세포사멸을 유도하는 것임을 밝혀, 특허출원 (“멜리틴의 비소세포폐암에 대한 방사선 증감제 용도”, 10-2023-0040936)을 완료함. PCT 국제 특허출원을 준비 중임(1년 이내). • 상기 성과를 바탕으로 아래와 같은 후속연구를 계획함. - 기관생명윤리위원회(IRB)를 통과 후 “환자유래 비소세포폐암” 조직에서 암세포를 분리하여, 실제 환자로부터 유래된 폐암에서 멜리틴이 방사선증감제로서 작용함을 확인하는 연구 진행 - 환자유래 폐암 세포를 대상으로 멜리틴 및 방사선치료 후 차세대염기서열분석(NGS)을 수행하여 신약개발 타겟 유전자를 발굴함. 이는 향후 폐암 방사선치료에 활용될 수 있는 의약품 개발에 활용될 것임. • 폐암은 국내와 전 세계적으로 암 사망 원인 1위로서 신약개발이 꾸준함. 출원된 특허를 활용하여 폐암 방사선치료의 효과를 획기적으로 개선하는 신약개발 연구를 약학대학과 협업하여 수행하고, 향후 제약회사 기술이전 또는 공동연구를 계획함. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 이규찬
• 주관연구기관 : 길의료재단
• 발행년도 : 20230300
• Keyword : 1. 멜리틴;비소세포폐암;방사선치료;방사선증감제;세포사멸; 2. Melittin;NSCLC;Radiotherapy;Radiosensitizer;Apoptosis;