□ 연구개발 목표 및 내용 ◎ 최종 목표 ○ 대사적 상호 작용에 의한 대사성 간질환 발생 기전을 규명하고, 이를 조절하는 핵수용체의 기능 조절 통해 대사성 간질환에 대한 새로운 치료 전략을 제시하고자 함. ◎ 전체 내용 ○ 대사적 상호 작용 연구를 위한 in vitro & in vivo 모델 구축 ○ 신규 핵수용체 (ERRγ, COUP-TFII 발굴) ○ 핵수용체에 의한 글루타민, ○ 포도당 대사 변화 등 심화기전 연구 ○ 대사적 간질환에서 핵수용체 활성 억제제의 효능 평가 ○ 인체자원 활용한 임상적 검증 ◎ 1단계 ● 목표 ○ 세포간 상호작용이 대사성 간질환에 미치는 영향을 in vitro에서 확인할 수 있는 실험적 모델을 확립하고 세포간 대사적 상호작용 연구 ● 내용 - co-culture 시스템 (간암/간성상세포, 간세포/대식세포,쿠퍼세포) 확립하고 대사 변화 측정하여 상호 작용 연구 - 대사적 상호작용에 의한 신규 타겟 발굴 및 기능 검증 - 신규 핵수용체의 과발현 혹은 발현 억제 시스템 통한 기능 및 효능 평가 - 식이를 이용한 대사성 간질환 단계별 동물모델 구축하여 mRNA-seq analysis 및 대사체 분석 ◎ 2단계 ● 목표 ○ 핵수용체 활성조절제가 대사성 간질환에 미치는 효과와 심화 기전 연구를 수행하고 임상적 기능을 검증함 ● 내용 - 핵수용체 활성 조절의 효능 평가 및 기전 심화 연구 (in vivo 모델) - 기구축한 대사성 간질환 동물 모델에서 핵수용체 활성 조절의 효능 평가 - one-carbon metabolism, glutaminase 2 조절에 대한 심화 기전 연구 - 인체 자원을 활용한 임상적 유용성 검증 - 대사성 간질환 환자의 간조직과 정상 간조직을 확보하여 신규 표적 인자의 발현을 인체시료에서 비교 평가하여 목적 유전자의 기능을 임상적 검증 - 핵수용체 활성 조절이 immune response 미치는 영향을 규명 □ 연구개발성과 ○ 본 연구과제를 성실히 수행하여 세포와 대식세포의 co-culture 모델과 식이를 통한 비알코올성 지방간염 모델을 구축하였으며 신규 핵수용체인 ERRγ를 발굴하여 기능 평가와 기전 규명 연구를 수행함으로써 신규 타겟 발굴에 대한 목표를 달성하였음. 또한, ERRγ 활성 억제 통한 약제 내성 간암을 극복함을 밝히고 기전을 규명함. ○ 신규 핵수용체 COUP-TFII가 대사성 지방간 질환에 중요한 LDHA를 증가시켜 mTORC1 활성화시킴을 규명하였으며 (EMBO Reports, 2018), 이는 지방간염 및 간섬유화 조건에서 lactate가 증가함을 고려하였을 때 비알코올성 지방간질환 모델에서 적용해볼 수 있어 의의가 크다고 사료됨. 간암에서 핵수용체 PPARδ의 glutaminase1을 조절 기능을 밝혔으며 (MCR, 2017), 간내 미세환경 조건에서 macropinocytosis가 약제 내성 및 간 전이에 미치는 영향을 밝히고 (JECCR, 2022), 대사암 조직 내 글루타민 대사장애에 따른 면역관용유발기전을 규명하였음 (Molecular Cell, 2020). 그 외 신섬유화 질환에서 경구혈당강하제의 유효성 평가를 수행하여 적응증 확대 연구까지 성실히 수행함. 상기 결과들을 바탕으로 9편의 SCI(E) 논문 발표, 1건의 특허 출원 성과를 달성하는 등 목표 달성을 위한 연구개발을 성실히 수행하였음. □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 ○ 대사성 간질환의 진행 기전 규명을 통한 치료기반 지식제공 - 대사성 간질환의 기전은 많이 알려져 있으나 실질적인 치료법이 없는 바, 본 연구의 성공적인 수행으로 대사성 간질환의 치료기반지식을 제공하고 이를 바탕으로 새로운 대사성 간치료제 개발이 가능할 것임. - ERRγ 억제제는 진행성 갑상선암과 간암, 약제 내성 간암에서 뚜렷한 항암 효과가 보고되고 있으며, 비알코올성 지방간염이 궁극적으로 간경화가 간암으로 진행됨을 고려하였을 때, 비알코올성 지방간염에서 ERRγ 의 활성조절은 간암발생이나 진행을 예방할 수 있을 것으로 고려됨. 비만, 당뇨병 유병률이 꾸준히 증가하면서 비알코올성 지방간염 역시 지속적으로 증가하고 있으나 여전히 효과적인 약제가 없기 때문에 ERRγ 활성 조절은 새로운 치료 전략을 제시하는 연구기반을 마련할 수 있을 것으로 생각됨. ○ 인체자원을 이용한 중개연구기반 확보 - 대사성 간질환 환자의 시료를 확보함으로써 병인조절기전의 신규표적을 인체조직에서 탐색, 검증할 수 있고 이들 통해 기초연구결과를 임상에 적용하는데 필요한 병원 중심이 중개연구기반을 확보할 수 있음 ○ 세포간 상호작용을 통한 다른 대사증후군 연구에 적용 및 활용 가능함 - 본 연구를 통한 대사성 간질환에서 세포간 상호작용 제어 기술은 비만, 당뇨병과 같은 대사 증후군의 근육, 지방조직 간의 상호작용 연구에도 활용 가능하며 새로운 치료 기반지식을 제공하게 될 것임. ○ 응용성/실용화 가능성 대사성 간질환 치료의 새로운 표적 제시 - 핵수용체 활성 조절제를 유효 성분으로 함유하는 치료용 약학적 조성물을 만들게 된다면, 대사성 간질환의 새로운 치료 전략으로 제안해 볼 수 있음. (출처 : 요약문 2p)
- 연구책임자 : 최연경
- 주관연구기관 : 경북대학교
- 발행년도 : 20220300
- Keyword : 1. 핵수용체;비알코올성 지방간염;간암;약제 내성 간암; 2. Nuclear receptor;Nonalcoholic steatohepatitis;Hepatocellular carcinoma;Drug resistant liver cancer;
