□ 연구개요 MR영상 유도 방사선치료에서 소리신호를 기반으로 하는 호흡지도 시스템을 개발하여 실시간 gating 치료의 효율을 극대화하고자 함 □ 연구 목표대비 연구결과 연구목표는 실시간 MR영상으로부터 추출된 목표체적과 실시간 체적과의 불일치도 추출, 추출된 불일치도를 소리신호로 변환, 변환된 소리신호를 전달하는 시스템의 개발로 세분화 되어 진행하였으며, 3 가지 각 시스템을 개발 완료하고 이 시스템들을 서로 연결할 수 있도록 영상 전환 및 입력 시스템 등 서브시스템을 추가로 개발하였고, 여러 가지 소리신호 중 환자가 가장 효율적으로 인식할 수 있는 구조로 소리신호를 구성하여 개발 후 통합된 단일시스템이 잘 작동하는 것을 모의 환자로 시연하는 등 계획된 과제 내용 및 연구 목표를 달성하였음 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 개발된 시스템의 원활한 실증을 위해서 지연시간 단축, 신호전달체계 안정성 확보를 위한 추가 연구가 필요하며 상용화를 위해서는 보다 단순한 구성으로 변경개발 필요 있음. 기술이전을 목표로 기대했던 MR영상유도 방사선치료장치의 제조사가 파산함으로서 상용화 기대가 매우 낮기는 하지만 기술의 응용을 위한 방법을 지속 모색할 예정 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 황의중
• 주관연구기관 : 충남대학교
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 방사선치료;영상유도 방사선치료;호흡연동;실시간 호흡지도;소리신호; 2. Radiation Therapy;Image Guided Radiation Therapy;Respiratory Gating;Realtime Respiratory Coaching;Sound Signal;

□ 연구개요 본 연구는 저선량 방사선조사가 항염증효과를 나타내는 기전을 규명하고 임상연구 프로토콜을 개발하는 연구로 총 3년으로 계획되었음. 1차년도에는 저선량 방사선조사의 항염증효과 확인을 위한 적절한 동물 모델 탐색 및 구축하고자함. 2차년도는 저선량 방사선조사의 항염증효과 기전 규명 및 최적효과 프로토콜 탐색하고자함. 3차년도에는 전임상실험 결과를 바탕으로 임상연구 프로토콜을 개발하고자함. □ 연구 목표대비 연구결과 1) 1차년도: 저선량 방사선조사의 항염증효과 확인을 위한 적절한 동물모델 탐색 및 구축 - LPS의 기도삽관 및 기도절개 주입 방법 비교 예비실험을 통해 ALI 마우스 모델을 구축하고 저선량 방사선조사에 따른 항염증 억제 효과 확인을 위해 생존률 조사 및 폐렴 형성과 완화 과정을 CT로 실시간 측정하고 폐조직 분리 후 H&E 분석을 통해 염증 반응 양상을 확인하였음. 2) 2차년도: 항염증효과 기전 규명 및 최적효과 프로토콜 탐색 - LPS와 Bleomycin 염증 유도 효과를 비교하고 기도삽관 및 기도절개 주입법 차이를 비교하여 최종적으로 빛을 이용한 기도삽관으로 마우스 모델을 고도화하였음. - 0.5 Gy와 1 Gy 저선량 방사선조사의 염증 억제 효과 및 LPS 주입 후 24, 48, 96시간을 비교하여 방사선 조사조건의 변화에 따른 폐염증반응을 평가하였음. - 폐조직에서 싱글셀 준비 테스트로 BALF에서 세포수 및 세포생존율을 비교하고 면역세포 분포와 사이토카인 수치를 확인하였음. 3) 3차년도: 전임상실험 결과를 바탕으로 임상연구 프로토콜을 개발 - 폐조직에 대한 싱글셀데이터 생산 및 분석을 수행하였음. - 싱글셀 전사체 데이터 분석 결과를 기반으로 저선량 방사선에 의한 면역세포의 세포 단위별 영향과 기전을 확인하였음. - 전임상 데이터를 기반으로 임상 연구 프로토콜 작성하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 1) 기술적 측면: COVID-19의 전세계적 유행에 따라 저선량 방사선이 ARDS/ALI에 있어 임상적 효용성이 있을 수 있다는 조기 임상 결과가 발표되고 있지만, 이러한 항염증효과의 기전에 대해서는 아직 정확히 모름. 이는 중개연구로서 임상 -> 기초기전 연구의 필요성을 제기하였고, 본연구를 통한 기초자료는 다양한 염증성 질환으로 확대될 수 있음. 2) 경제적 측면: ALI/ARDS 관리를 위한 인한 중환자실 입원 기간의 감소 그리고 이로 인한 사망률 감소는 환자 및 병원 모두에 부과되는 경제적 부담을 줄여, 장기적으로는 국민 전체 중증 의료비 감소로 이어질 수 있음. 3) 임상적 측면: 치사율이 높은 ALI/ARDS의 치료 효과가 검증될 경우 이는 기존 ALI/ARDS의 관리법에 있어 중요한 발전이 될 수 있음. 또한 저선량 방사선치료의 항염증효과의 기전이 규명되면, 이를 활용하여 그 외 다른 염증성 질환, 예를 들어 염증성장질환의 급성 악화, 자가면역질환의 급성 악화, 골관절염의 급성 악화 등 다양한 형태의 항염증 효과에 활용될 수 있음. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 오동렬
• 주관연구기관 : 삼성서울병원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 저선량방사선;급성페손상;염증반응;면역반응;단일세포분석; 2. Low-dose radiation therapy;Acute lung injury;Inflammation response;Immune response;Single cell RNA sequencing;

◻ 연구개요 1. 환자맞춤형 방사선치료를 위한 딥러닝(인공지능) 기반 CT/CBCT (Cone-beam CT) 영상의 금속인공음영 제거 기술 개발 2. 개발된 금속인공음영 제거 기술을 적용한 CT 영상을 기반으로 방사선치료계획을 수립 및 분석을 통한 기술의 임상적 유효성 평가 3. 기술 이전을 통한 환자맞춤형 고품질 방사선치료계획 수립 기여 ◻ 연구 목표대비 연구결과 1. 딥러닝 모델 개발을 위한 데이터셋 구축 • 두경부암 환자의 CT 영상 데이터셋 구축 완료 • 딥러닝 모델 학습을 위한 금속인공음영 시뮬레이션 데이터 생성 완료 (총 92,806장) 2. CT/CBCT 금속인공음영제거를 위한 딥러닝 모델 개발 • 우수한 성능의 CT/CBCT 금속인공음영 제거 딥러닝 모델 학습 완료 • 개발된 금속인공음영 제거 모델의 정량적/정성적 성능 평가 완료 (여러 딥러닝 비교 모델들과의 성능 비교 및 검증 완료) 3. CT/CBCT 금속인공음영제거 모델의 타기관 검증 수행 • 개발된 모델의 타기관 데이터에서의 성능 검증을 위하여 TCIA (The Caner Imaging Archive) 로부터 외부 데이터셋을 획득 • TCIA 데이터에의 적용 및 평가를 통해 타기관 성능평가 수행 완료 4. CT/CBCT 금속인공음영제거 모델의 임상적 유효성 평가 • 서울대학교병원 방사선종양학과와의 협력을 통한 임상적 유효성 평가 진행 • 방사선치료계획 수립 및 방사선량 평가를 통해 임상적 유효성 평가 완료 ◻ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 1. 연구결과의 의미 및 중요성 • 본 과제를 통해 CT/CBCT 영상을 위한 우수한 성능의 인공지능 기반 금속인공음영 제거기술이 성공적으로 개발되었음 • 개발된 기술을 통해 환자맞춤형 방사선치료계획 수립 및 치료품질 향상에 기여할 수 있음 2. 연구 성과의 활용방안 및 활용 분야 • 본 과제를 통해 개발된 딥러닝 모델의 임상적 유효성이 확인되었기 때문에, 기술이전 등을 통한 실용화 가능 • 제품화된 방사선치료용 CT/CBCT 금속인공음영 제거 플랫폼을 도입할 경우, 방사선종양학과 의료진이 진단 및 치료를 위해 편리하게 사용할 수 있음 • 개발 예정 기술의 고도화 및 의료진의 수요 발굴을 통해 다양한 연구 주제로 후속연구가 진행될 수 있음 3. 기대효과 • 금속인공음영 제거로 인한 방사선치료계획 수립의 정밀도 향상을 통해 환자 맞춤형 방사선치료를 제공함으로써, 두경부암 환자의 부작용을 최소화하고 방사선 치료 효과 개선에 큰 도움을 줄 것으로 기대함 • 방사선의학과 딥러닝(인공지능) 분야를 접목하는 융합 연구 활성화에 기여하며, 두 분야를 아우르는 전문 인력 양성 가능 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 이지민
• 주관연구기관 : 울산과학기술원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 컴퓨터단층영상;금속인공음영제거;딥러닝;방사선치료; 2. Computed Tomography;Metal Artifact Reduction;Deep Learning;Radiation Treatment;

◻ 연구개요 노인성 황반변성(Age-related macular degeneration, AMD)은 50대 이상의 중장년층에게서 나타나는 실명 질환으로 약 70~80%의 AMD 환자가 건성 노인성 황반변성을 앓고 있으며, 발병 기전이 분명하지 않아 치료에 어려움이 있다. 망막과 맥락막 사이에 위치하여 시기능에 중요한 역할을 하는 망막 색소 상피 (Retinal pigment epithelium, RPE)의 변성과 손상이 건성 노인성 황반변성의 원인으로 알려져 있다. 본 연구에서는 CCN5가 망막 색소 상피의 변성을 억제하여 노인성 황반변성을 치료할 수 있는 치료제로서의 가능성과 CCN5의 작용기전을 규명하고자 한다. ◻ 연구 목표대비 연구결과 Adeno-associated virus (AAV), modified mRNA (ModRNA) 및 self-amplifying RNA (saRNA)를 매개로 한 CCN5 발현 확인: CCN5 유전자가 삽입된 AAV 또는 mod RNA를 설계 및 제작하였다. 망막과 망막 색소 상피에서 AAV2-CCN5의 발현을 IHC와 WB로 확인하였다. ModRNA-CCN5의 발현은 ICC와 WB를 통해 확인하였고, 24시간 만에 CCN5 발현이 유도됨을 확인하였다. RNA-seq & ChIP-seq: TGF-β에 의한 ARPE-19 세포의 상피-간엽 이행과 CCN5에 의한 간엽-상피 이행에 어떠한 유전자들이 관여하는지 규명하기 위하여 RNA-seq을 진행하였다. 섬유화에 관여한다고 알려진 유전자들이 TGF-β에 의한 ARPE-19 세포의 상피-간엽 이행에 관여한다는 사실을 확인하였다. 다음 단계로 CCN5가 이러한 상피-간엽 이행에 관여하는 유전자들의 발현 패턴에 미치는 영향을 확인하고 있다. 면역질 면역 침강법 (Chromatin Immuno-precipitation, ChIP)을 진행하기 위해 CCN5 또는 tag와 반응하는 항체를 선별하였고, 그 항체를 이용하여 침전된 chromatin에서 변화를 확인 중에 있다. 동물 모델에서의 AAV2-CCN5 치료 효과 검증 : Sodium iodate 주사로 망막에 손상을 유도하여 노인성 황반변성모델을 유도하였다. AAV2-CCN5를 주사한 그룹에서는 이러한 sodium iodate에 의한 손상이 발견되지 않았다. 망막 전위도 검사에서도 AAV2-CCN5를 통한 손상 방지를 확인하였다. 망막 기능검사에서도, AAV2-CCN5를 주사한 그룹의 경우, 망막의 기능이 대조군과 유사한 수준으로 유지되는 것을 확인하였다. 기능 저하의 작용기전을 확인하고자, sodium iodate에 의해 망막의 outer nuclear layer (ONL)에서 세포사멸이 일어남을 확인하였고 CCN5에 의해 이러한 세포사멸이 저해됨을 확인하였다. 이러한 결과를 바탕으로 AAV2-CCN5는 sodium iodate에 의한 망막 손상으로 인한 망막 기능 저하를 억제할 수 있음을 확인하였다. CCN5가 건성 노인성 황반 변성의 치료제가 될 가능성을 제시한다. ◻ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 현재 CCN5가 망막 색소 상피에서 어떠한 기전으로 간엽-상피 이행을 유도하는지 밝혀진 바가 없다. 본 연구를 통해 CCN5에 의한 간엽-상피 이행에 관여하는 유전자를 동정하고 그 유전자들이 CCN5에 의해 어떻게 변화하는지 밝혀낸다면 건성 노인성 황반 변성 뿐 아니라 망막 색소 상피 손상 및 변성으로 생기는 안질환을 치료하는데 있어 크게 기여할 것으로 기대한다. CCN5를 노인성 황반 변성 유전자 치료제로 개발하고자 하며, 이에 관한 특허는 국내 등록이 완료되었다. 국내 벤처 기업인 ㈜올리브바이오테라퓨틱스에 기술이전이 완료되어 임상 연구로 진행될 예정이다. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 박우진
• 주관연구기관 : 광주과학기술원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 노인성 황반변성;유전자 치료제;망막 색소 상피;간엽-상피 이행; 2. CCN5;EMT;

□ 연구개요 - 방사선 치료 분야는 조사선량의 정확도를 검증하기 위해, 국제적으로 권고되는 표준에 맞춰 기계적 평가와 빔 선질 평가 항목에 따른 정도관리를 주기적으로 수행하고 있음. - 이때 선질 평가는 물이 채워진 물 팬텀 내에 chamber를 고정시켜 연속적으로 조사되는 빔에 대한 점 선량을 측정하고 있음. 또한 기능성 device의 경우 PDD 측정이 불가함. - 이에 본 연구는 어려운 QA setup 절차를 간소화하고, PDD를 포함하여 relative dose, symmetry 등 다양한 항목을 동시에 측정할 수 있는 멀티형 직교 선량계를 개발하였음. □ 연구 목표대비 연구결과 - 본 과제는 방사선 치료용 QA 고속화 시스템 구축을 위한 직교 선량계 개발을 위한 연구로써, 본 과제는 제시된 목표에 따라 성실하게 수행한 결과, 연구 계획서에서 상정한 연구 목표 대비 목표 달성도 100% 이상의 연구 과제를 수행하였다고 판단됨. - 1차년도에서 선량계 제작에 사용될 후보 광도전체 물질들을 선정하고, 방사선에 대한 감약률을 평가하여 감약특성에 따른 최적화 연구를 진행하였음. - 2차년도에서 unit-cell 선량계를 제작하고 신호수집 매커니즘을 확립하여 디지털 자동 검출시스템을 개발하고 활용 가능성을 검증하였음. - photon energy 방사선에 대한 물질의 재현성, 선형성, 선량률 의존성, PDD 반응 특성을 측정하고 평가기준에 적합한지 분석하였을 때, 평가기준을 만족하였음. - 3차년도에서 선량계를 직교형태로 QA 고속화 시스템을 구축하였고 방사선치료 QA선량계로의 적용가능성을 검증하였음. - 제작된 QA 고속화 시스템의 LINAC symmetry, flatness, PDD20,10을 측정하고 평가기준에 적합한지 분석하였을 때, 평가기준을 만족하였음. □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) - 본 제안 기술은 국외 의존도가 높은 방사선 치료분야에서 안전관리 기술의 자립화를 뛰어넘어 세계시장을 선도하기 위한 원천 기술을 확보할 수 있으며, 전 세계적으로 기술 성숙도가 낮은 방사선치료의 QA 기술을 성장시킴으로써 방사선 치료의 품질을 높일 수 있음. - 고에너지 측정을 위한 기능성 소재 제조 기술, 신호 처리를 위한 다채널 H/W 기술 그리고 선량분포 정보를 분석하기 위한 S/W 기술의 집적기술로써 첨단화/전문화되는 계측분야에서 활용도가 매우 높을 것으로 기대됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 박성광
• 주관연구기관 : 인제대학교
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 방사선치료;정도관리;깊이선량백분률;직교선량계;선량분포; 2. Radiotherapy;Quality assurance;Percent depth dose;Orthogonal dosimeter;Dose distribution;

□ 연구개요 본 연구의 목적은 방사성동위원소에 의해 발생하는 체렌코프방사의 에너지를 광감제에 전달함으로써 방사성동위원소를 광감제의 excitation source로 활용하여 기존 광역동치료의 한계점(빛 투과의 한계로 인하여 피부암 또는 내시경 접근 가능한 암에만 적용할수 있다는 점)을 극복하는 새로운 항체 기반 표적 광역동치료 방법을 개발하고 이의 유효성을 평가하는 것에 있음. □ 연구 목표대비 연구결과 ① 1단계 목표: (ⅰ) 방사성동위원소(Radioisotope, RI)가 표지된 항체 개발을 위한 암 특이적인 수용체에 결합하는 항체 선정 및 이의 RI 표지 (ⅱ) 방사성동위원소에 의해서 발생하는 Cerenkov luminescence(CL) 확인 (ⅲ) CL-기반 광역동치료에 활용 할 수 있는 광감제를 선정 → 연구 결과: (ⅰ) 암에 특이적으로 과 발현하는 HER2 수용체에 선택적으로 결합하는 항체 trastuzumab을 방사성동위원소의 전달 platform으로 선정하고 방사성동위원소 ⁶⁴Cu 표지 조건 확립 (ⅱ) ⁶⁴Cu에 의해서 발생하는 CL 확인 및 CL에 의해서 여기 되는 광감제 protoporphyrin IX(PpIX)를 광감제로 선정. ② 2단계 목표: (ⅰ) PpIX의 암세포에서 축적하는 것을 확인 (ⅱ) 방사성동위원소에 의해서 발생하는 CL energy의 광감제 전달 평가 (ⅲ) RI 표지 항체와 광감제의 combinational treatment로 인하여 in vitro 및 in vivo 항암효과 평가 → 연구 결과: (ⅰ) 5-aminolevulinic acid(5-ALA)에 의한 PpIX의 암 선택적 축적 확인(in vitro 및 in vivo) (ⅱ) ⁶⁴Cu에 의해서 발생하는 CL energy의 PpIX 전달 확인 (ⅲ) 5-ALA 및 ⁶⁴Cu-DOTA-trastuzumab의 combinational treatment로 인한 in vitro 및 in vivo 항암효과 확인 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 본 연구는 난치성 암의 치료에 있어서 부작용 및 재발 가능성이 높은 기존 방사선치료 및 화학요법의 단점을 극복하기 위한 새로운 체렌코프방사 에너지 전달 기반 암-표적 광역동치료 방법을 개발하고 이의 유효성을 평가하는 것에 목적이 있고, 이의 달성을 통해 기대되는 효과는 다음과 같은. ① 난치성 암에 대한 새로운 치료 regimen 제시: 암으로 인하여 사망하는 환자의 대부분은 뼈, 폐, 간 및 뇌 전이암으로 인하여 사망함. 따라서 원발암의 수술적 제거 이후에 전이암에 대한 효율적인 치료 여부가 질병 예후를 결정함에 있어서 가장 중요한 부분임. 하지만 전이암의 치료는 현재까지 화학요법에 크게 의존하고 있는데, 화학요법은 부작용 및 다중약물내성에 의한 낮은 임상 효율로 인하여 환자 삶의 질을 저하시키고, 실질적으로 사망률을 낮추는 데에 효율적이지 않음. 따라서 환자의 부담을 줄일 수 있고, 치료효율이 높은 새로운 치료 방법의 개발이 시급한 가운데, 방사성동위원소 기반 표적 광역동치료는 기존 치료 방법의 대안으로 제시될 수 있음. ② 국민 보건복지의 향상에 기여: 본 연구에서 제안하는 암 표적 광역동치료의 유효성이 입증된다면, 본 치료 방법을 다양한 암 종에 적용 할 수 있기 때문에 인류 생명 연장의 가장 큰 걸림돌인 암을 극복하는 것에 있어서 크게 도움이 될 것이라고 예상함. 또한 암의 치료효율의 증진과 부작용의 최소화, 그리고 치료 기간을 단축시킴으로써 국가적 의료비용 절감과 국민 보건복지의 향상에 기여할 것이라고 예상됨. ③ 의료용 방사성동위원소에 새로운 가치 부여: 방사성동위원소 기반 체렌코프방사 에너지 전달을 광감제의 excitation source로 이용함으로써 종양의 진단에만 국한되었던 진단용 방사성동위원소의 연구 활용범위를 크게 확장 시킬 것이라 예상됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 강지수
• 주관연구기관 : 한국원자력의학원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 방사성동위원소;체렌코프발광;광역동치료;항체;표적 치료; 2. Radionuclide;Cerenkov Luminescence;Photodynamic therapy;Antibody;Targeted therapy;

□ 연구개요 신장 질환의 발병, 진단 및 치료과정에 있어서 관련 주요 유전자의 발현 및 이를 조절하는 신호전달체계 규명 및 표적 유전자 및 단백질 발굴을 통한 다양한 형태의 새로운 진단 및 치료기술을 개발하고자 함. 고아 핵수용체는 전사 인자로 탄수화물 및 지질 대사, 염증 반응 및 신장 섬유화증을 조절한다고 알려져 있으며, 다양한 생물학적 효과의 결과로 고아 핵수용체는 질병의 치료를 위한 주요 약제 표적이 됨. 신장질환 병인기전 규명 및 고아핵수용체 역할 규명을 통한 생체 표지자 발굴 및 신장질환 제어기술개발을 목표로 함 □ 연구 목표대비 연구결과 1. 신장질환 기반연구 및 병인유전자 조절기전 연구 - 동물 모델 구축 및 마이크로 어레이 분석을 통한 유전자 변화 확인 - 신장 섬유화를 일으키는 분자세포학적 기전 규명 연구실적: Cell Death Dis 14(2):78(1)-78(11), 2023 등 2. 고아핵수용체의 항섬유화 효과 및 신호전달체계 규명 - 고아핵수용체 조절기전을 표적으로 하는 신장 섬유화 제어기전 규명 - 신장특이적 유전자변형 동물 모델에서 고아 핵수용체 역할 규명 연구실적: Redox Biology 54(1):102382(1)-102382(14), 2022; Cell Death & Disease 12(4):320(1)-320(15), 2021 등 3. 고아핵수용체의 신장질환에서 치료 유용성 확립 - 고아핵수용체를 타겟으로 하는 생체 표지자 발굴 및 신장질환 제어기술 개발 - 고아핵수용체 조절 단백 유도체의 발굴과 유효성 검증 연구실적: Exp Mol Med 55(2):304-312, 2023; J Nanobiotechnology 19(1):109(1)-109(17) 2021; 특허등록 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 (등록번호, 10-2323752) 등 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) ○ 고아핵수용체를 표적으로 하는 치료제는 현재까지 연구된 바가 없으므로, 본 연구결과를 바탕으로 신약개발을 위한 원천기술을 확보할 수 있을 것으로 기대되며, 궁극적으로 국가경제에 기여할 수 있을 것으로 예상됨 ○ 본 연구과제의 성과가 단지 기초 연구에 그치지 않고 사업화를 통해 수익 창출이 가능할 것으로 예측됨. 또한, 본 연구에 사용된 모델을 이용하거나 추가 개발하여 다른 유전자와 약재 관련된 연구 및 다른 질환 연구에 응용할 수 있어 다른 후속 연구로 다양하게 발전시킬 수 있을 것으로 예상됨 ○ 신장질환은 만성적인 신장세포의 손상과 이에 따른 여러 염증 관련 물질들의 상호 작용에 의한 결과임. 따라서 만성신장질환 병인의 공통경로인 신장섬유화에 대한 세포손상 억제물질 발굴은 고아핵수용체와 관련된 새로운 병태생리기전을 제시할 수 있으며 더 나아가 이들 세포 손상 억제 물질을 대사 및 신장 질환 치료기술개발의 원천기술을 제공할 것으로 기대됨 ○ 신장질환에서 고아 핵수용체의 역할 규명을 통해 난치성 만성질환인 신장 섬유화의 발생 기전을 보다 명확히 하고, 바이오마커의 발굴, 표적물질을 밝히는 연구는 신장질환 치료기술개발에 기여할 것임 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 김수완
• 주관연구기관 : 전남대학교
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 고아핵수용체;신장섬유화;산화스트레스;신장 염증;신장질환 제어기술; 2. Nuclear receptor;Kidney fibrosis;Oxidative stress;inflammation;therapeutic target;

□ 연구개요 본 연구는 방사선 유도 종양엑소좀을 암치료제로 개발하기 위한 가능성을 연구하는 기반 연구로, 방사선 유도 종양엑소좀에 의한 종양의 성장변화를 확인하고, 정량/정성적 분석을 통해 유의미한 인자를 발굴하고자 하였음. 총 3년으로 계획되었고, 1차년도에는 다양한 종양 세포주를 이용한 동물모델에서 방사선 유도 종양엑소좀의 분리법을 최적화하였음. 2차년도에는 분리된 종양엑소좀에 대해 질량분석법과 바이오인포매틱스 분석을 통해 방사선에 의해 유도되는 엑소좀 내 특이적 단백질들을 프로파일링하였음. 3차년도에는 방사선 유도 종양 엑소좀의 항암활성 기능을 마우스 종양 내 주입 후 성장 억제를 통해 확인하였고, 유세포분석 기반 면역세포 프로파일링을 통해 방사선 유도 종양 엑소좀이 T세포 활성화를 유도하고 특히 항 PD-L1 요법과의 병용 효과를 함께 확인하였음. □ 연구 목표대비 연구결과 1) 1차년도 목표: 방사선 유도 종양엑소좀의 분리 및 정량 분석 - 4T1 마우스 유방암 세포주를 대상으로 in vitro 와 in vivo 조건에서 방사선 조사 후 유도되는 종양 엑소좀을 분리하였음 - 분리된 엑소좀에 대해 나노입자분석을 시행하고 정량화 하였음 2) 2차년도 목표: 방사선 유도 종양 엑소좀의 종양 억제 기전 발굴 - In vitro 와 in vivo 조건에서 분리된 방사선 비유도/유도 종양 엑소좀에 대해 TMT 기반 proteomics 분석을 시행하였음 - 각 조건별 공통적/특이적 단백질 리스트를 확보함과 동시에 관련 pathway 분석을 완료하였음 3) 3차년도 목표: 방사선 유도 종양 엑소좀의 치료적 효용성 연구 - In vivo 종양 엑소좀의 생체 내 분포를 생물발광법으로 확인하였고, 분리된 수지 상세포에 처리 시 수지상세포의 활성도가 증가됨을 확인하였음 - 4T1 마우스 종양 모델을 수립하고 종양 내 주입시 방사선 유도 엑소좀이 비유도 엑소좀에 비해 종양 성장 억제 효과가 크다는 것을 확인하였음. - 항PD-L1 항체와 병용 시 방사선 치료군과 동일한 종양 억제 효과가 관찰되었음 - 유세포분석법과 효소면역측정법으로 평가한 결과 방사선 유도 종양 엑소좀은 종양내 세포 독성 T 세포의 활성도를 증가시켰고, 림프절에 수지상세포의 활성을 증가시켰으며 혈액 내 면역 증진 관련 사이토카인을 활성화시킴을 확인하였음 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) 1) 연구개발 결과의 중요성 - 학문적/과학적 측면: 방사선 치료의 종양 억제 기전 및 엑소좀의 기여에 대한 의과학적 탐구 - 사회적/경제적 측면: 차세대 암치료제로 개발 가능성과 기술 선점 가능성 2) 연구 개발 성과의 활용 계획 및 기대 효과 - 본 연구에서는 in vitro 조건에서 방사선에 의해 유도되는 엑소좀 대비 in vivo 조건에서 유도되는 엑소좀 내 발현되는 다양한 단백질들의 리스트를 확보하였음. - 방사선 유도 엑소좀의 항종양능이 일반 엑소좀에 비해 우수함을 확인하였음. - 방사선 유도 엑소좀은 향후 진단이나 치료 영역에서 활용 가능할 것으로 기대됨 (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 조원경
• 주관연구기관 : 삼성서울병원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 엑소좀;방사선 치료;암치료;단백체분석;항암면역; 2. Exosome;Radiation therapy;Cancer treatment;Proteomic analysis;immuno-oncology;

□ 연구개요 • 체외충격파치료를 이용하여 피부섬유화에 주로 관여하는 근섬유모세포에 기계적 변환을 일으켜 방사선 조사에 의한 피부 섬유화로의 진행을 차단시키고, 섬유화된 피부를 가역적으로 회복시키려고 함. • 방사선 피부섬유화 동물모델을 이용해 체외충격파를 효과적으로 전달하여 실제 임상에서 적용될 수 있는 프로토콜을 제안하려고 함. □ 연구 목표대비 연구결과 A. 체외충격파치료에 의해 발생하는 기계적 변환이 방사선 손상 섬유모세포에 끼치는 영향에 대한 연구 • 방사선 20 Gy의 single dose 로 2 Gy/min의 rate로 조사한 뒤 4Hz의 frequency, 0.1mJ/mm²의 energy flux density, 1000 impulses/cm2로 체외충격파치료를 cell에 시행함 = 체외충격파 세포모델을 정립함. • cell proliferation test = 체외충격파의 다양한 세기에서 세포독성이 없는 것을 확인하였고, 방사선 조사 후 체외충격파 치료에 의해 proliferation이 유의하게 증가한 것을 확인함 • wound healing assay = 방사선 조사 후 체외충격파 치료에 의해 세포의 이동성이 유의하게 증가한 것이 확인됨 B. 체외충격파치료가 방사선 피부 섬유화에 관여하는 세포신호전달체계에 주는 영향을 밝히기 위한 연구 • 방사선 손상 섬유모세포에서 TGF-beta/Smad pathway 인자들에 대한 qPCR과 westen blot = 방사선 피부섬유화에 관여하는 성장인자인 TGF-beta의 억제를 확인할 수 있었으나, TGF-beta/Smad 세포신호전달체계의 간섭효과는 확인할 수 없었음. 고찰상 체외충격파 세기에 따라 Smad-independent pathway를 따를 수 있음을 확인함. • 방사선 동물모델에서 TGF-beta/Smad pathway 인자들에 대한 protein assay = Smad3의 phosphorylation 억제를 통해 방사선 피부섬유화에 관여하는 성장인자인 TGF-beta의 억제를 확인할 수 있었음. C. 방사선 피부 섬유화 모델을 이용하여 체외충격파치료를 방사선 피부손상 치료에 실제 임상에서 적용할 수 있는 프로토콜 개발에 대한 연구 • 방사선 피부섬유화 동물모델 = 방사선 조사 후 mouse back skin에서 fibrosis가 감소하는 것을 M-T stain을 통해 확인. • 면역조직화학검사 = TGF-beta와 myofibroblast의 감소를 조직에서 확인할 수 있었고, 형광 염색을 통해 성숙혈관의 증가에 의한 치유촉진 원리를 이해할 수 있었음. ※ 상기결과들을 취합하여 국제학술대회 발표1회와 논문 투고 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) • 종양 환자의 방사선 항암 치료 후 체외충격파 치료를 통해 방사선 손상시 가장 흔하게 발생하는 피부 손상을 줄일 수 있어 방사선 치료에 대한 환자 순응도를 매우 높일 수 있을 것임. • 방사선 치료시 발생할 수 있는 피부 손상을 줄임에 의해 치료가 지연되어 생길 수 있는 방사선 치료의 결과나 환자의 삶의 질의 변화를 최소화할 것임. • 방사선 조사 피부 부위의 발암 가능성과 상처치유에 대한 문제점이 사라질 것이고, 이를 치료하는데 드는 많은 비용을 줄일 것임. • 체외충격파치료는 현재 여러 의료분야에서 널리 사용되고 있고, 그 부작용이 미비하여 손쉽게 임상에서 적용할 수 있음. • 연구가 성공적으로 진행되었고, 실제로 임상에서 적용할 수 있는 프로토콜로 연구를 진행하였기 때문에 다른 시행착오 없이 손쉽게 임상에서 적용할 수 있을 것으로 사료됨. (출처 : 연구결과 요약문 2p)

• 연구책임자 : 박상우
• 주관연구기관 : 성균관대학교
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 방사선 피부섬유화;체외충격파치료;기계적 변환;근섬유모세포; 2. Radiation-skin fibrosis;Extracorporeal shock wave therapy;Mechanotransduction;Myofibroblast;

□ 연구개요 항암면역치료(Immune Checkpoint Blockade)가 신규 항암치료의 주요한 방법으로 대두되고 있으나 많은 암에서의 낮은 반응성은 극복해야할 문제점임. 본 연구는 종양악성화에 중요한 Centrosome clustering현상의 억제를 통해 염증성 세포질 미세소핵(cytosolic DNA/micronuclei)유도-cGAS-STING 면역활성화 기전을 다양한 종양동물모델을 활용하여 이해하고, 이를 기반으로 면역치료 불응성 환자의 새로운 항암면역치료 전략을 제시하고자 함 □ 연구 목표대비 연구결과 1)1차년도:Centrosome clustering억제를 통한 종양 면역활성화 기전연구 -CC단백질KO세포를 활용한 암세포/정상세포 cGAS-STING 면역활성화 조절규명 -CC항암저해제를 활용한 cGAS-STING 면역활성화 조절기전 규명: 논문 1건 2)2차년도:Centrosome clustering억제 면역활성화를 통한 면역치료 불응성 암 제어연구 -동종이식유방암 면역치료 불응성암 모델을 활용한 CC조절 치료효과 검증완료 -CC단백질조절 종양미세환경의 cGAS-STING조절 면역세포/인자의 동적변화분석 : 관련 논문 1건 3)3차년도:Centrosome clustering억제 방사선병용 면역치료를 통한 불응성 암 치료 극대화 연구 -CC표적 방사선면역치료에 의한 Abscopal동물모델/면역불용성모델 치료효과 검증 -면역세포/인자분석을 통한 방사선면역치료 효과 분석 및 검증완료 : 관련 논문 1건 4)4차년도:Centrosome clustering억제 항암제활용 방사선-면역치료 전임상 최적화 연구 -CC억제항암제 PI3K활용 최적의 방사선-면역치료 병용치료 프로토콜 연구 완료 -Abscopal동물모델/면역불용성동물모델을 통한 CC억제 전 임상연구 완료 : 관련 논문 1건 □ 연구개발성과의 활용 계획 및 기대효과(연구개발결과의 중요성) -기대효과 및 활용계획: -면역불응성 암의 신규한 치료전략 제시 : 면역불응성 암의 새로운 치료 표적으로 제시할 수 있을 것으로 기대되며 특히 방사선과 병용치료 함으로써 암 특이적 면역활성 -‘종양 특이적 세포분열 현상’과 ‘선천성 면역작용’과의 상관성 규명 : “염색체불안정성이 높은 전이 암세포가 어떻게 면역을 잘 회피 할 수 있는지?”에 대한 의문점을 cGAS-STING조절과 연관시켜서 설명할 수 있는 단서 제공 -면역항암제 CC억제를 통한 방사선치료의 전신치료효과(Abscopal effect) 증대 기대 : 방사선의 표적인 CC억제를 통하여 방사선의 abscopal effect(전신치료효과)를 암 특이적으로 증진 기대 -유전적불안정 상황에서 CC조절 및 cGAS-STING네트워크에 대한 새로운 개념 제공 -CC조절을 통한 신규 방사선 항암면역치료 전략제시 -신규 방사선면역치료제의 표적제공 및 치료방법 제시 -방사선병용치료의 신규 타켓 제공 가능 -현재 면역불응증 암에 대한 방사선 항암면역치료제 표적으로 활용 (출처 : 요약문 2p)

• 연구책임자 : 김재성
• 주관연구기관 : 한국원자력의학원
• 발행년도 : 20240300
• Keyword : 1. 세포질 미세소핵;면역치료 불응성;방사선-면역치료; 2. Centrosome clustering;Micronuclei;cGAS-STING;Immune resistant tumor;Radiation immunotherapy;